El 'ozempic' que te quita el sueño... o te lo da

«Es un hito –sentencia Lecea, catedrático de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento en la Universidad de Stanford (EE.UU.)–. Hay pocas enfermedades en las que se pueda ser tan preciso como en esta: porque lo que falla es un circuito muy pequeño y concreto, y le estamos dando al cerebro justo lo que necesita». Para los pacientes de esta enfermedad neurológica crónica –la sufre una de cada 2000 personas– supone una auténtica revolución. Uno de ellos, el periodista Jordi Évole, retuiteó de inmediato la noticia: «Muchísimas gracias a todos y todas las investigadoras que lo habéis hecho posible».

La industria también se frota las manos, comparando su potencial al del célebre Ozempic. Los analistas del poderoso banco de inversión Morgan Stanley calculan que los fármacos basados en hipocretinas generarían 16.000 millones de dólares anuales para 2035, frente a los 3000 millones que mueven hoy los tratamientos contra este trastorno grave del sistema nervioso central. En junio, Eli Lilly –compañía a la que los fármacos de la familia de Ozempic han convertido en gigante– compró la biotecnológica Centessa Pharmaceuticals, con varios compuestos de orexina en desarrollo, por 6300 millones. La carrera, como se ve, se halla en pleno sprint.

En realidad, esta carrera comenzó hace más de tres décadas, cuando De Lecea trabajaba en el Scripps Research Institute de La Jolla (California). «Queríamos identificar marcadores de regiones del cerebro que no estaban bien cartografiadas... Y nos aparecieron las hipocretinas. Enseguida vimos que eran importantes». Reveló su hallazgo en 1998 en PNAS, la revista de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos, donde detallaba la existencia de estos péptidos solo fabricados por un reducido grupo de neuronas del hipotálamo, unas 70.000 células entre los miles de millones que habitan el cerebro.

Apenas unas semanas después, otro grupo liderado por el doctor Masashi Yanagisawa, en la Universidad de Texas, anunció el hallazgo de esas mismas moléculas, aunque bautizadas con otro nombre: orexinas (del griego orexis: 'apetito'), ya que creían que incitaban a las ratas a comer más. Una hipótesis que, con el tiempo, resultó ser falsa. El nombre, sin embargo, ha sobrevivido.

Descubiertas las hipocretinas u orexinas, faltaba por conocer su función. Un año después, el investigador Emmanuel Mignot, de Stanford, dio con la pieza que faltaba para conectar el hallazgo biológico con su aplicación clínica. Mignot estudiaba una narcolepsia hereditaria en dóbermans y labradores, razas caninas propensas a desplomarse de forma repentina, y descubrió que una mutación impedía a sus cerebros responder a estas moléculas. La premisa se confirmó después en humanos: los pacientes con narcolepsia estudiados habían perdido las neuronas que fabrican la orexina. ¿Por qué? Aún no se sabe. La hipótesis más probable, explica De Lecea, es que el sistema inmune las ataque por error y el cerebro acabe destruyéndolas. Lo que sí que se sabe es que este sistema integra lo que sucede en el cuerpo –hambre, estrés, ritmos circadianos– con lo que ocurre fuera para decidir si toca dormir o estar despierto. Es decir, ante la ausencia de estas neuronas, el cerebro tiene problemas para regular sus estados... y surge la narcolepsia. «Casi cualquier proceso que tenga que ver con la atención y la vigilia, lo que pasa cuando estás despierto, lo regula la hipocretina», subraya.

La orexina sostiene la vigilia a través de un receptor, el OX2R, que mantiene activados y coordinados los sistemas de la noradrenalina, la serotonina o la dopamina, tres neurotransmisores esenciales en el ciclo sueño-vigilia y los niveles de alerta del cerebro. Sin orexina suficiente, una persona puede entrar en fase REM a pesar de estar despierta y provocar así una cataplejía, el síntoma más llamativo de la narcolepsia tipo 1. «Los pacientes narcolépticos muchas veces tienen dificultades para dormir por la noche, pero se duermen durante el día –explica el investigador catalán–. Esto se debe a que las señales que mantienen la vigilia no están integradas».

En 2014 llegaron los primeros fármacos para tratar el insomnio surgidos de estas investigaciones. Se trataba de tratamientos antagonistas. Es decir, que bloquean la señal de la orexina. Más complejo y efectivo, sin embargo, es crear medicamentos agonistas. Es decir, que imitan los efectos de la hipocretina. Es lo que hace el que se acaba de aprobar en Estados Unidos (también lo han aprobado Japón y China; en Europa está en proceso de valuación). La farmacéutica japonesa Takeda es la empresa responsable de este compuesto. El Orzeyful (oveporexton es el nombre de su principio activo) imita a las orexinas y es el primer compuesto que, en lugar de tratar de aliviar sus síntomas, actúa sobre la causa de la narcolepsia tipo 1.

La prueba estándar de la enfermedad consiste en sentarse en una habitación en penumbra e intentar no dormirse: los pacientes caen casi al instante, pero con Orzeyful muchos aguantan en el rango de una persona sana. En los ensayos de fase 3, publicados en el New England Journal of Medicine con 273 pacientes y participación del Hospital Clínic de Barcelona, hasta el 84 por ciento de los tratados alcanzó niveles normales de somnolencia diurna, durmió mejor por la noche y mejoró en síntomas como la cataplejía, la parálisis del sueño o las alucinaciones. «Los pacientes se vuelven más o menos como personas normales. De repente saben de verdad lo que es estar despierto», revela Emmanuel Mignot. El fármaco, eso sí, tiene efectos secundarios, mayormente... insomnio.

Los fármacos basados en el GLP-1, la hormona intestinal detrás de Ozempic, nacieron para la diabetes y acabaron transformando el tratamiento de la obesidad, la insuficiencia cardiaca o la apnea del sueño. Las farmacéuticas apuestan a que las orexinas seguirán un camino parecido: empezar por la narcolepsia y extenderse a trastornos que afectan a cientos de millones de personas.

Morgan Stanley calcula que más de tres millones de personas en el mundo tienen narcolepsia o hipersomnia idiopática, un trastorno asociado, y estima que apenas la mitad están diagnosticadas. Los tratamientos disponibles, estimulantes y sedantes con décadas de historia, aumentan la actividad de neurotransmisores en amplias regiones del cerebro, con el riesgo de ansiedad, hipertensión o adicción que eso conlleva. Oveporexton, sin embargo, repone la señal exacta que falta.

Para De Lecea, «quizá sea exagerado compararlo con Ozempic, pero puede cambiar la forma en que la gente se relaciona con el sueño y la vigilia. Hace unos años esto era ciencia ficción, y ahora lo tenemos. Es un cambio tremendo». Además, se está ampliando el radio de acción.

La orexina interviene también en circuitos ligados a la ansiedad y la adicción. Lilly ya prueba su compuesto en la narcolepsia tipo 2 y en la hipersomnia idiopática. Alkermes, una biotecnológica irlandesa, ensaya el suyo contra el TDAH en adultos y contra la fatiga asociada a la esclerosis múltiple y al párkinson tras observar que los pacientes con narcolepsia tratados ganaban atención y perdían fatiga. Takeda, por su parte, explora la apnea del sueño.

Los nuevos hallazgos también se relacionan con el deporte. En un experimento en la Escuela Politécnica de Zúrich (Suiza) se dio a elegir a distintos grupos de ratones entre una rueda para correr o una barra con batidos de fresa. Aquellos con el sistema de orexina intacto pasaron el doble de tiempo en la rueda; a los que se les había bloqueado optaron por el zumo.

Las aplicaciones en depresión, adicciones o TDAH son, por ahora, indicios. De Lecea, que se declara sin interés económico en estas compañías, señala como gran reto la tolerancia: «Cuando tomas un compuesto de este tipo de forma crónica, los sistemas neuronales acaban adaptándose y puede que necesites cada vez más agonista para lograr el mismo efecto».

Lo que ahora le ocupa es el sueño local: la capacidad para dormir de algunos dominios del cerebro mientras el resto sigue despierto; como los delfines, que descansan con medio cerebro. Entenderlo obligaría a redefinir qué significa estar despierto. «Es un campo fértil que se ha abonado hace poco, pero en breve recogeremos frutos».